药物开发的方法

Austel和库特(1980)表明,有三种方法获得铅化合物或药物开发的化学结构:

参照化合物和结构已知的演示活动相对于疾病的目标,通过随机筛选的化合物和结构——“经验”的方法,利用知识中扮演重要角色的生物分子过程疾病——理性药物设计。

两个主要来源的领导是基于已知的活动是自然产生的化合物的使用规范在生物和生物功能的改善现有的药用制剂。而Austel和库特(1980)认为这些是有效的药物发现的途径,他们的优势相对于其他技术取决于在多大程度上这些化合物的现有应用程序(自然或干预)和准备工作已经进行了优化。

探索与传统药用植物的使用也属于这最初的方法开发新的化学线索。作为传统的使用往往依赖于粗糙的粗提取物配方,他们留下相当大的优化空间使用的工具在现代制药研发。通过隔离活性化合物,并进行配方研究和毒理学、草药制剂可能最终被转换为有价值的药品。天然化合物的修改可能会导致半合成类似物的植物性化合物在药物疗效或安全性提供进一步的改善。

药用制剂,从历史的角度来看,曾经是来源于植物。随着搜索的“灵丹妙药”在19世纪晚期和20世纪早期,从植物中活性化学原则的隔离和优化成为药物发现的主导模式。在二十世纪的探索药用植物毫无疑问导致许多重要的发现药品。n·法恩斯沃思(未发表的数据)表明,大约四分之三的121有用的处方药物开发从植物被发现后早期使用土著医学,这是借助民族植物学的知识关于植物的潜在用途。

药物开发的“经验”的方法提供了一种不同的方法来探索植物固有的化学多样性和其他天然产品。测试对一个特定的疾病疗效目标设计了这将使研究者实证评估一系列可用的潜在功效的化合物。知识的潜在的生物分子过程,导致疾病并不一定需要做出新的发现与这个试验和错误的方法。相比之下,“理性的”药物设计源于科学调查潜在的特定疾病的基础。这种方法的假设是,随着疾病的机制的理解是“设计”一个化合物的能力,改变疾病的进程。

在对比的潜在有效性理性或经验方法的追求民族植物学的方法是有用的考虑股票的重要输入每种方法相关的研发过程,如知识、技术和生物多样性,可能会随着时间而改变。看股票的民族植物学的知识有很多观察。第一,股票的民族植物学的信息似乎是不可再生的资源,也就是说,“招聘”,新知识的生成,可能是相对于非常低的速度已经的渴望pharmacognists过去一个世纪。知识的再生率低的入侵加剧了现代医学和现代生活方式到本土文化。转移需求从传统产品转向非传统的补救措施,但更重要的是它减少了许多潜在的下一代“治疗师”,从而进一步减速的速度开发新民族植物学的知识。最后,开发压力和改变生活方式导致完全丧失现有的信息作为治疗师死没有将他们的知识转移到新一代。这种“死亡率”的民族植物学的信息的股票在土著社会在发展中国家尤为突出(普罗金,1988)。

相比之下,“理性”和“经验”的方法往往表现出“可再生”的特点。这两种方法能够迅速,至少与民族植物学的信息相比,产生新的积极的原则目标小说疾病(如艾滋病),疾病药物产生抗药性现有治疗方法(如疟疾),或疾病的治疗从来没有优化。

对于随机筛选天然产物,Aylward和巴比尔(1992)认为,资源的规模,在10到1亿种,新屏幕和新疾病的不断演变,生物多样性目标意味着永远不会完全探索制药的潜力。这个论点显然适用于植物王国,据估计,包括大约250 - 500000种。虽然,法恩斯沃思和莫里斯(1976)同意这是几乎不可能的决定当一个特定的物种已经完全追究其药品属性,他们“猜测”,只有5000植物物种已经详尽的探索。同时,注意“实证”的方式打开的可能性调查不仅全面的生物多样性和植物王国。

“理性药物设计合成化合物的推导基于理解疾病机制的行动。这种方法依赖于股票的知识领域的医学、分子生物学、化学等知识的获取和技术(知识)体现在这些领域快速增长在过去的一个世纪;近年来一些甚至可能认为指数。它应该不足为奇,制药和生物技术行业严重依赖“理性”的设计。

因此,理性的药物开发和实证方法不一样面临着不可约束民族植物学的方法。,然而,是不成熟的认为没有重要的未知的民族植物学的导致可用的科学。作为制药行业经历一波兴趣探索天然产品,民族植物学的研究无疑将发挥作用。礼来公司最近的股本投资400万美元的萨满制药、是一家位于加州的公司,专门屏幕民族植物学的线索,表明产业不能忽视现有药物管道等领导的来源枯竭。

必须承认,尽管如此,过去一个世纪的传统使用的药用植物进行了调查。看来很有可能,如果最有前途的民族植物学的来源是探索第一,然后随着越来越多的民族植物学的领导不仅调查潜在药物导致的绝对数量会减少,但在每个额外的发现进一步的发现将减少的可能性。因此,尽管一个高效,最初在制药的发展战略将是探索和优化现有药用植物的使用这种策略的相对吸引力会下降。

“经验”和“理性”的方法?哪个是最好的呢?实证和理性的方法显然源于不同的偏见的最好方法去开发新药物但比较可能经常被夸大的倡导者的范例。这两种方法的描述相互排斥,在竞争派系在研究社区,经常泄漏到受欢迎的辩论。见证以下标题的文章从信誉良好的期刊预示着凯旋的合理药物设计:“尝试和错误的统治即将结束”和“医药行业从发现设计的(沃尔德罗普,1990;《经济学人》,1984)。

绝对忠诚于一个或另一个这样的研究范式研究社区内可能是非常重要的。医疗市场的消费者,但是,它都是不重要的药物开发是否发生通过试验和错误或设计合理。重要的病人处方医生获得安全,有效和低成本药品。因此,粗心的观察者可能会困惑的程度的科学的傲慢体现在语句如:

的日子一去不复返了一笔可以耐心地由一辆卡车装载的土壤中筛选出来的。医药研究必须是理性的,这意味着以科学为基础的。

(《柳叶刀》,1983年生产总值(gdp) 1981年引用)

留下的印象这样的声明可能掩盖了事实,理性和实证的药物设计方法是理想的类型。并行存在于意识形态expoused经济学家:自由市场和国家计划。在现实中,只有混合经济体存在。科学“值”或偏见可能导致个人或机构认为,一个或另一种方法是在理论上更好但现实就规定的保留和应用这两种方法。

发展中屏幕的化合物可以被测试可能会涉及到一些知识关于疾病的原因;同样,筛查结果的评价可能有助于改善关于疾病的知识从而使改进的筛选方法。从另一个极端,“理性”设计的分子仍然需要测试,无论是在体外或体内,之前在诊所进行额外的测试。法国的堕胎药RU486开发合成分子与特定类型的活动;然而,它的名字隐藏了事实RU486没有低于35 486这样的分子筛选所需的活动。“理性”并不意味着完美。因此,有可能是一个元素的试验和错误即使在最理性的药物设计方法。

一个真正合理的而不是“理性”的药物开发方法可能认识到,除了科学的意识形态,真正重要的是开发安全的和具有成本效益的药物利用每种方法的一个明智的应用程序。成本效益随时间变化将取决于许多因素,包括技术,生物和人力资源,因此,它将似乎过早埋葬纯粹实证方法的基础上,科学偏见,它不是“科学”。同样,成功的化合物是否派生化学家的实验室或在大自然的实验室不应该本身重要。在下一节中很多因素侵犯植物的勘探和其他天然产物研究与这一观点。

植物和其他天然产物化学线索

铅化合物来自大自然,制药行业感兴趣的是来自生物体产生的次生代谢物。主要代谢物的主要化学成分,如氨基酸,这是常见的所有生物。次生代谢产物是更复杂的化合物,一般常见的只有一个特定的家庭,属甚至物种(Balandrin et al ., 1985)。不同类型的次生代谢产物存在于所有生物,生物多样性的各种有可能产生新的化合物的药用的兴趣。讨论使用天然产品发展的新型药物通常是很大程度上与植物的使用,特别是在热带雨林中找到。这是部分由于受欢迎上诉的理由保护是基于保护潜在的治疗艾滋病、癌症和其他危及生命的和使人衰弱的疾病;然而,光泽等多媒体的努力下电影药师谎言有大量的理由将药品的推导与植物。

在19世纪,出现之前的制药行业,医药制剂都是直接来自自然,主要来自植物。从那时起,然而,追求植物制药应用程序被周期性的(Findeisen Laird, 1991)。合成化学的发展导致早期药物研究人员放弃工厂在寻找“灵丹妙药”。最近,“理性的”药物设计方法使研究者再次回到实验室。

的兴衰的研究植物的药用价值在二十世纪中后期,象征了美国一家药物公司的经验,礼来公司。在1960年代,礼来公司和公司发展了抗癌药物长春花碱和长春新碱的玫瑰色的玉黍螺,Catharanthus roseus也叫。这些“奇迹”白血病药物生产程序的结果筛选民族植物学的线索。此后不久,礼来终止它植物筛选程序。在1992年末,莉莉显然改变了想法关于潜在的植物化学药品与萨满达成交易。萨满进行广泛调查的民族植物学的领导之前有前途的植物实验室在加州筛选、识别和隔离活性化合物。以换取400万美元的股权投资,礼来公司将协助萨满在发展中潜在的抗真菌药物在未来4年。

由于缺乏兴趣的行业的主要参与者在1980年代和1970年代,主要植物来源的新药开发在过去20 - 30年数量是有限的。唯一的主要植物和海洋生物筛选程序在此期间发生的鼓动而公开美国国家癌症研究所资助。NCI程序和紫杉醇、喜树碱的发展,两个小说代理发现的NCI计划,在下一节中记载。在过去的几年里新技术发展,包括高通量筛选技术的进步,重燃兴趣探索植物制药公司的新的化合物。此外,欢迎关注植物化学多样性最丰富的地区,热带雨林,可能增加了动力去探索植物的潜力。植物,然而,并不孤单在提供一个潜在的丰富活跃的化学药剂。尽管其在大众媒体忽视微生物多样性一直是一个重要和著名的制药行业的铅化合物来源。海洋多样性也在药品研究人员的目标虽然其潜力还没有被探测。最后,物种多样性的一个大水库,昆虫,几乎完全未开发的。

微生物多样性富含天然产物化学、来源一致的水平的自二战以来开发行业的研发部门。青霉素、一系列后续抗生素和许多其他产品生产微生物来源。洛伐他汀,一个突破降胆固醇药物1991年销售额超过1亿美元,是四种产品最近开发的微生物筛选项目默克公司(Merck & Co。, 1992)。而微生物多样性的程度在很大程度上是未知的,微生物多样性可能等于或超过所有其他的多样性:目前预计将从10到1亿年的物种。最近筛选技术改进补充微生物产生许多的化学创新药物开发的新领导(尼斯贝特认为,1992)。

微生物样品的采集是通过抽样不同的微环境如土壤、碎石等。一个简单的勺材料可能产生成千上万的不同种类。一旦收集几乎没有理由返回到原始网站作为微生物通常可以通过发酵培养过程。自由补给困难的可能是一个重要因素在解释持续的兴趣制药工业发酵产品相对于其他天然产品。额外的需要返回集合的植物或海洋生物随着研究的深入和全面的生产变得必要的可以是一个昂贵的,危险的和令人沮丧的经历。利用微生物多样性避免这些并发症和保持内部的研究和开发过程。

完整的海洋生物的多样性在很大程度上是未知的。目前的物种估计表明,只有20%的物种的海洋起源;然而,这可能反映了偏向terrestial分类学的研究。Grassle(个人沟通的射线,1988)表明,深海动物可能对手热带森林物种多样性。莱因哈特(1992)报道,海洋macroorganisms和微生物产生次级代谢物的让人眼花缭乱。然而,寻找药物在海上受到的相对较大的成本获取标本,缺乏技术非原位海洋无脊椎动物的繁殖和定位的难度活动的来源。许多化合物分离macrospecies实际上是由微生物产生的。

NCI包含海洋生物在其早期计划中,筛选约16000提取物制成的3000种不同的物种在1972 - 80年期间。海洋样本的收集筛选1986年恢复。此外,Mallinckrodt和Laird(1992)引用许多制药公司启动了海洋筛查项目,包括百时美施贵宝公司,默克公司罗纳Poulenc ror和史克必成。

节肢动物或昆虫多样性是一个新的和未知的天然产物化学领域。艾斯纳(1990)表明节肢动物可能持有大量的药物化学家感兴趣的材料。作为一个物种多样性的来源,节肢动物远远超过陆地植物和动物。威尔逊(1988)报道,节肢动物只占超过一半的140万种描述。在近期安排与哥斯达黎加国家生物多样性研究所,Merck & co .)已同意支付100万美元的调查不仅植物和微生物物种的化学性质,但这些昆虫。

总之,重要的是要理解,工厂只是一个潜在的药物筛选的方法程序可以利用固有的化学多样性生态和生物多样性。

不仅是合成化合物和天然产品潜在的替代品,因此研发投资的竞争对手,但在天然产品的类别存在潜在的替代和竞争。在过去几十年的探索植物采取了后座的微生物多样性。每个大组的相对优势(成本和可用性的初始供应、成本和可靠性的补给,和行业对成功的机会和回报的专用性程度)将决定行业的研发投资的方向和大小。

这些战略上的考虑可能是不那么重要的公共资金资助的研究。美国国家癌症研究所是最后一个大型天然产品程序关闭和第一个重启核计划最新上下循环的天然产物研究的兴趣。因此,我们将考虑他们的过去的成功和失败与植物和他们目前的状态在这一领域的努力。

继续阅读:美国国家癌症研究所植物筛选程序

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